前言
系统性硬化病（SSc）是一类复杂的病因不明的结缔组织病，合并多器官受累及异质性临床表现，本病确切的发病情况、发病机制尚不明确，可能与遗传、环境因素导致的免疫系统激活、胶原增生、微血管功能障碍有关。其临床及病理表现来自以下三种不同过程的相互作用、相互影响：①固有免疫及获得性免疫系统异常导致自身抗体及细胞介导的自身免疫产生；②微血管内皮细胞及小血管的纤维增生；③成纤维细胞功能障碍导致胶原蛋白过量以及其他基质成分在皮肤、血管和内部器官积累。SSc作为一类相对罕见的风湿性疾病，其流行病学目前尚不明确。据估计在美国，其患病率为（-）/万，发病率约为每年20/万。该病常见于女性，在非洲裔及美国原住民中更为严重，发病高峰期在45-60岁，青少年及儿童发病率低，老年人预后较差。SSc一般是慢性病程，预后与确诊的时间密切相关，出现内脏并发症影响预后。最近的数据显示SSc的5年生存率超过80％，但一些亚型的预后仍较差，如进展性的肺动脉高压2年生存率低于50％。而病死率最高的是合并肾危象，1年生存率低于15％，早期使用ACEI可能改善预后，SSc病变仅限于皮肤，没有内脏受累的预后较好。
参考文献：
[1]杨书琦,张慧芳,宋书林,余旻.系统性硬化症发病机制的研究进展[J].医学综述,,24(01):17-21.
[2]尚莉丽,高惠英,李小峰.系统性硬化病发病机制的研究进展[J].中华风湿病学杂志,,22(01):57-60.
[3]陈娟,雷玲.系统性硬化病流行病学研究进展[J].中华风湿病学杂志,(04):-.
[4]陈响响,丁月,邹和建,王久存.系统性硬化症的流行病学研究[J].上海医药,,38(z1).
第一部分现代医学对系统性硬化病的分析系统性硬化病（SSc）是一种以影响皮肤和内脏为主的结缔组织病，其特点为血管和免疫功能紊乱引起纤维化，临床上可以观察到皮肤局限或弥漫性增厚变硬，并进一步损伤多个器官。其中，免疫系统的紊乱贯穿该病的全过程，在疾病的发生、发展中起重要作用。根据患者皮肤受累的情况将SSc分为5种亚型：①局限性皮肤型SSc(1imitedcutaneousSSc)：皮肤增厚限于肘(膝)的远端，但可累及面部、颈部。②CREST综合征(CRESTsyndrome)：局限性皮肤型SSc的一个亚型，表现为钙质沉着(calcinosis，C)，雷诺现象(Raynaudsphenomenon，R)，食管功能障碍(esophagealdysmotility，E)，指端硬化(sclerodactylv，S)和毛细血管扩张(telangiectasia，T)。③弥漫性皮肤SSc(diffuseecutaneousSSc)：除面部、肢体远端外，皮肤增厚还累及肢体近端和躯干。④无皮肤硬化的SSc(SScsinescleroderma)：无皮肤增厚的表现，但有雷诺现象、SSc特征性的内脏表现和血清学异常。⑤重叠综合征(overlapsyndrome)：弥漫或局限性皮肤型SSc与其他诊断明确的结缔组织病同时出现，包括系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎或类风湿关节炎。诊断标准：目前临床上常用的标准是年美国风湿病学会(ACR)提出的SSc分类标准，该标准包括以下条件：(1)主要条件：近端皮肤硬化：手指及掌指(跖趾)关节近端皮肤增厚、紧绷、肿胀。这种改变可累及整个肢体、面部、颈部和躯干(胸、腹部)。(2)次要条件：①指硬化：上述皮肤改变仅限手指。②指尖凹陷性瘢痕或指垫消失：由于缺血导致指尖凹陷性瘢痕或指垫消失。③双肺基底部纤维化：在立位胸部X线片上，可见条状或结节状致密影，以双肺底为著，也可呈弥漫斑点或蜂窝状肺，但应除外原发性肺病所引起的这种改变。判定：具备主要条件或2条或2条以上次要条件者，可诊为SSc。雷诺现象、多发性关节炎或关节痛、食管蠕动异常、皮肤活检示胶原纤维肿胀和纤维化、血清有抗核抗体、抗Scl-70抗体和抗着丝点抗体阳性均有助于诊断。但是该标准的敏感性较低，无法对早期的硬皮病作出诊断，为此欧洲硬皮病临床试验和研究协作组(EUSTAR)提出了“早期硬皮病”的概念和诊断标准，即如果存在：①雷诺现象；②手指肿胀；③抗核抗体阳性，应高度怀疑早期硬皮病的可能；应进行进一步的检查；如果存在下列2项中的任何一项就可以确诊为早期硬皮病：①甲床毛细血管镜检查异常或②硬皮病特异性抗体，如抗着丝点抗体阳性或抗Scl-70抗体阳性。但早期硬皮病可能与未分化结缔组织病、混合性结缔组织病不易鉴别。治疗方案及原则：早期治疗的目的在于阻止新的皮肤和脏器受累，而晚期的目的在于改善已有的症状。治疗措施包括抗炎及免疫调节治疗、针对血管病变的治疗及抗纤维化治疗3个方面。1、抗炎及免疫调节治疗：糖皮质激素、免疫抑制剂2、血管病变的治疗：常用的药物为二氢吡啶类钙离子拮抗剂。3、抗纤维化治疗虽然纤维化是SSc病理生理的特征性表现，但迄今为止尚无一种药物(包括D青霉胺)被证实对纤维化有肯定的疗效。4、SSc相关的皮肤受累：有研究显示甲氨蝶呤可改善早期弥漫性Ssc的皮肤硬化，而对其他脏器受累无效。因此，甲氨蝶呤被推荐用于治疗弥漫性SSc的早期皮肤症状。5、SSc的间质性肺病和肺纤维化：环磷酰胺被推荐用于治疗SSc的间质性肺病，环磷酰胺冲击治疗对控制活动性肺泡炎有效。6、脏器受累的治疗：SSc的消化道受累很常见。质子泵抑制剂对胃食管反流性疾病、食管溃疡和食管狭窄有效。胃平滑肌萎缩可导致胃轻瘫和小肠运动减弱，促动力药物如甲氧氯普胺和多潘立酮可用于治疗SSc相关的功能性消化道动力失调，如吞咽困难、胃食管反流性疾病、饱腹感等。胃胀气和腹泻提示小肠细菌过度生长，治疗可使用抗生素，但需经常变换抗生素种类，以避免耐药。参考文献：[1]中华医学会风湿病学分会.系统性硬化病诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志,,15(4):-.[2]杨书琦,张慧芳,宋书林,余旻.系统性硬化症发病机制的研究进展[J].医学综述,,24(01):17-21.[3]尚莉丽,高惠英,李小峰.系统性硬化病发病机制的研究进展[J].中华风湿病学杂志,,22(01):57-60.[4]陈娟,雷玲.系统性硬化病流行病学研究进展[J].中华风湿病学杂志,(04):-.[5]唐鸿鹄,刘毅.系统性硬化症的诊治进展[J].医院临床杂志,,12(05):38-42.[6]陈响响,丁月,邹和建,王久存.系统性硬化症的流行病学研究[J].上海医药,,38(z1).[7]李小芬,韦夙,王乐,杨有国,莫丽丹,江浩,郑玉萍,廖红丽.系统性硬化症的主要发病因素及治疗研究进展[J].药物生物技术,,27(04):-.[8]孙焕霞,苏厚恒,石颜*.系统性硬化病发病机制探讨及展望[J].中华风湿病学杂志,,24(07):-.第二部分传统医学对系统性硬化病的分析SSc在中医学并无明确记载，依其临床表现属“皮痹”范畴。早在多年前《*帝内经》中有云：“风寒湿三气杂至，合而为痹也……以秋遇此者为皮痹。”指出皮痹的外感因素为风寒湿三邪；《素问》中所提：“正气存内，邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚。”指出了正气不足是疾病发生的根本原因。临床上对本病病机的分析主要是阳气亏虚，邪*阻络；证属本虚标实，其证候虚实寒热错杂，且常累及五脏六腑。目前国内对于SSc的中医证候尚无统一证型标准划分，学者通过文献归纳总结出在硬皮病中共有28种辨证分型，其中实证以寒湿内阻证、痰瘀阻络证、血瘀证为主，虚证以脾肾阳虚证、气血亏虚为主。中医证型诊断标准：（1）寒湿痹阻证：皮肤紧张而肿，或略高于正常皮肤，遇寒变白变紫，皮肤不温，肢冷恶寒，遇寒加重，得温减轻；关节冷痛，屈伸不利，常伴有口淡不渴，周身困重，四肢倦怠。舌淡，苔白或白滑，脉沉或紧。（2）湿热痹阻证：皮肤紧张而肿，肤色略红或紫红，关节肿胀灼热，屈伸不利，触之而热，伴身热，口不渴或渴喜冷饮，大便略干或粘腻，小便短赤。舌红苔*或*腻，脉滑数。（3）痰*瘀阻证：皮肤坚硬如革，板硬、麻痒刺痛，捏之不起，肤色黯滞，黑白斑驳，肌肉消瘦，或手足溃疡，痛痒难当，关节疼痛、强直或畸形，活动不利，或指、趾青紫，雷诺现象频发，或胸背紧束，转侧仰卧不便，吞咽困难，咳嗽、气短、胸痹心痛，妇女月经不调等。舌质暗，有瘀斑或瘀点，舌下脉络青紫，脉细或细涩。（4）肺脾气虚证：皮肤紧硬，局部毛发稀疏或全无，或皮肤萎缩而薄，皮硬贴骨，肌肉消瘦，肌肤麻木不仁，周身乏力，咳嗽、气短，劳累或活动后加重，头晕目眩，面色不华，爪甲不荣，唇白色淡。舌有齿痕，苔白，脉弱或沉细无力。（5）脾肾阳虚证：皮肤坚硬，肌肉消瘦，精神倦怠，毛发脱落，形寒肢冷，面色晄白，面部肌肉僵呆如面具，腰膝酸软，腹痛腹泻或便秘，动则气喘。舌质淡，苔白，脉沉细无力。治疗方案：内治法：1、活血化瘀法：血府逐瘀汤、桃红四物汤等活血化瘀方都是治疗硬皮病的常用方。2、温肾健脾法：代表方为六味地*丸、右归丸、附子理中汤等。3、温经通络法：代表方如阳和汤、小活络丹、*芪桂枝五物汤等；4、益气养血法：代表方如八珍汤、十全大补汤等5、散寒祛湿法：代表方如蠲痹汤。6、清热解*法：代表方为普济消*饮。外用热敷熏蒸法：采用中药进行热敷熏蒸可以改善局部血液循环，达到扩张血管、温化营养肌肤的作用。针灸疗法：针灸可温温阳气、祛除寒气，配合艾灸温热患处，可散寒温阳。此外，针灸还具有活血化瘀、益气养血的功效，在硬皮病的治疗中发挥着举足轻重的作用。参考文献：[1]贺欢,孙丹,闫小宁.中医治疗硬皮病研究进展[J].亚太传统医药,,13(20):63-65.[2]杜桐,刘维.系统性硬化症中医文献分析概述[J].风湿病与关节炎,,6(11):78-80.[3]杨雪圆,闫小宁,蔡宛灵.中药治疗硬皮病用药规律的文献分析[J].风湿病与关节炎,,8(04):31-34.[4]张晓岑,段行武.中医治疗硬皮病最新研究进展[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,,15(03):-.[5]范黎明,卞华,刘涛,王帅.中医对硬皮病认识的进展[J].时珍国医国药,,29(11):-.从现代医学与传统医学对系统性硬化病的研究中我们可以看出，现代医学对于系统性硬化病的发病机制、病生理变化进行了深入的研究，并且提出了合理地治疗方案，但药物使用有严格的适应症，用药后可能会有严重的不良反应以及并发症，对于疾病的转归没有很好的帮助，因此治疗效果不尽如人意，患者的获益不高；传统医学在用药上有很大的优势，中药的治疗效果已经得到临床验证，病人的治疗获益高，但是在疾病的研究上存在很大的不足，目前治疗此病的方剂主要集中在经验方、自拟方且疗效具有个体差异，故需加强中药方的临床科研设计以找到效果更佳且被广泛认可的方药；对本病的治疗缺乏具有针对性的药物且单纯的药物治疗并不能达到预期效果;接下来用系统医学对系统性硬化病进行详细的诊断分析，制定治疗方案。第三部分系统医学关于系统性硬化病的分析1.外来病原物质侵入人体（外邪）目前暂无相关研究证明系统性硬化病的发病过程中存在外来物质的感染。2.人体组织数量发生变化（阴虚）暂无相关研究证明系统性硬化病的发病过程中存在自身组织数量严重减少，也不需要使用滋阴药促进组织生长。3.人体组织数量发生变化（阴盛）暂无相关研究证明系统性硬化病的发病过程中存在自身组织数量明显增多，也不需要使用消阴药消除多余的组织细胞。4.人体功能发挥发生变化（阳虚）系统性硬化症是一种以影响皮肤和内脏为主的结缔组织病，免疫系统的紊乱贯穿该病的全过程，在疾病的发生、发展中起重要作用；在患者血清中可以检测到针对多种细胞自身抗原的自身抗体，抗拓扑异构酶Ⅰ抗体（Scl-70，ATA）和抗着丝点抗体（ACA）是SSc中发现的经典的抗核抗体，近年来，证明了针对更广范围的抗原的抗体的存在，包括RNA聚合酶Ⅲ，纤维蛋白，NOR90，Th/To，PM-Scl，Ku，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。SSc相关自身抗体与不同的疾病亚型，疾病严重程度，包括皮肤受累程度、内脏器官表现和预后有关，尤其是抗Scl-70抗体的发生率从30.9%到32.3%不等，对SSc诊断的特异性可达到99.5%，抗Scl-70抗体被认为与dcSSc亚型呈高度相关性，抗Scl-70抗体与预后不良，死亡率增加，肺间质纤维化（ILD）发生，肌肉骨骼和心脏受累以及蛋白尿有关，另外，其水平与dcSSc亚型患者中皮肤纤维化程度和内脏器官受累程度相关，可作为疾病活动的生物标志。其次，趋化因子及其受体通过趋化炎症细胞、促进促炎症因子和促纤维化因子的分泌，直接或间接参与了系统性硬化症炎症反应、血管内皮损伤、纤维化过程，且可作为生物学标记指示疾病活动和预后，与间质性肺病、肺动脉高压等合并症密切相关，包括CC、CXC、C和CX3C四类均被证实参与了该病的发病过程。近年来的研究发现，表观遗传因素参与了SSc等自身免疫性疾病的发病过程。SSc的发病可能是在长期的风险环境暴露下通过改变表观基因（DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA等）并结合特定易感基因共同作用的结果。因此，对SSc致病因素的研究应采取同时结合表观遗传学和遗传学的研究策略，对SSc相关的易感基因变异，包括单核苷酸多态性、拷贝数变异、DNA甲基化和组蛋白修饰等，在SSc的表观遗传学研究中，以DNA甲基化和miRNA的研究最为广泛。DNA甲基化异常可通过影响SSc的血管内皮细胞、cD4+T细胞和成纤维细胞的功能而参与SSc的发病机制。血清中的miRNAs与自身抗体、SSc疾病活动度和并发症密切相关，成纤维细胞中的miRNAs可直接影响成纤维细胞的活化，发挥抗纤维化或促纤维化的作用。早期研究已经发现SSc患者体内可产生自身抗体。而HLA（人类白细胞抗原）II型分子可以将处理后的抗原呈递给T细胞，从而产生抗原特异性的反应，说明HLA区域和系统性硬化病的发生密切相关。此外，国外的研究人员用12个患者样本和48个对照样本研究HLA区域与SSc的关联，发现3个HLA区域的等位基因与SSc相关，分别为DRB1*、DQB1*和QA1*。SSc作为一种复杂的自身免疫性疾病，除了自身免疫被激活外，其特征还包括微血管的损伤和皮肤及内脏的纤维化，因此SSc的发生除了与HLA区域的基因密切相关外，也与非HLA区域的基因密切相关。在SSc组织中共识别出个显著差异的粒体功能相关的差异表达基因（DEG），其中23个DEG是线粒体功能相关基因。对这23个基因进行功能注释和富集分析，发现异常表达的线粒体功能相关基因主要影响线粒体能量供应、细胞代谢等生物学过程，因此SSc的发生发展伴随着线粒体功能相关基因的异常表达，提示线粒体功能异常与SSc发病相关。参考文献：[1]龙颖,谌威霖,杜倩,左晓霞,朱红林.系统性硬化症的表观遗传学研究进展[J].中南大学学报(医学版),,43(12):-.[2]濮伟霖,郭士成,王久存.系统性硬化症遗传学研究进展.上海医药,,38(z1).[3]姜智星,梁敏锐,邹和建.趋化因子在系统性硬化症中的作用[J].中华医学杂志,,97(05):-.[4]朱红林.miRNA-21在系统性硬化症皮肤纤维化中的作用及机制研究[D].中南大学,.[5]*锦,何敏华.系统性硬化症发病机制及治疗的研究现况[J].全科口腔医学电子杂志,,6(21):-.[6]刘合会,邓丹琪.系统性硬化症相关自身抗体的临床意义[J].医学综述,,25(01):-.[7]朱红林,杜倩,谌威霖,左晓霞,李全贞,刘思佳.系统性硬化症血清细胞因子表达谱变化及调控机制[J].北京大学学报(医学版),,51(04):-.[8]杨书琦,张慧芳,宋书林,余旻.系统性硬化症发病机制的研究进展[J].医学综述,,24(01):17-21.[9]朱薇综述,严煜林审校.HLA-Ⅱ类基因与硬皮病的相关性研究进展[J].广西医学,,29(11):-.[10]郭慕瑶,左晓霞,刘思佳.DNA甲基化在系统性硬化病中的研究进展[J].中华风湿病学杂志,,21(11):-.[11]巴燕娜,苏丽萍,刘曼玲,袁晴,吴振彪,袁志栋.系统性硬化症线粒体功能相关的差异表达基因的生物信息学分析[J].细胞与分子免疫学杂志,,35(08):-.5.人体功能发挥发生变化（阳亢）暂无相关研究证明系统性硬化病的发病过程中存在机体功能增强的发病机制及临床表现，也不需要使用抑阳类药抑制机体功能亢进。6.血液交换功能发生减弱（血瘀）在SSc的发病过程中，血管损伤是其重要的发病机制之一，其中包含促血管生成因子和抑制血管生成因子的严重失调,神经纤毛蛋白1（NRP1）为一种跨膜糖蛋白，是血管内皮生长因子（VEGF）A和脑信号蛋白３A（Sema3A）的受体。有研究发现，Sema3A/NRP1轴通过对血管生成的影响参与SSc的发病机制。在SSc患者和健康人中，通过测量外周血循环及皮肤中Sema3A和NRP1的表达发现，SSc患者外周血循环及皮肤中的NRP1水平均显著降低。雷诺现象(RP)是由血管神经功能紊乱所引起的细小动脉痉挛性疾病，通常影响血管末梢部位；SSc相关RP的临床表现可分为外周RP及内脏RP两种。外周RP指肢端相关皮肤受累，内脏RP指内脏血管的可逆性缺血过程，外周RP通过典型的临床表现较易识别，即手指或足趾等肢端皮肤先变白、后变紫最后转红的顺序性颜色变化，分别对应血管病变的缺血期、淤血期及恢复期，典型的SSc相关RP病人甲襞微循环可见以下异常：血管显示不清晰，血管袢数目减少，血管畸形；血管直径变细，血流速度减低或方向改变；甚至渗出、出血、血管内血栓形成等异常；心脏雷诺现象是多种病因导致的心肌可逆性缺血的过程，特别是继发于SSc的CRP日益受到重视。严重受累的CRP病人病理组织可见心肌收缩带心肌损伤，并可由纤维化病灶替代，心脏MRI可见心肌收缩功能障碍、血流灌注减低、心肌纤维化、射血分数下降等改变。国内的研究学者在临床研究中观察系统性硬化病(SSc)患者的血小板分布宽度（PDW)、血小板计数(PLT)、血小板平均体积(MPV)、血小板比率（P-LCR)的水平，结果证实SSc患者治疗前PLT明显低于正常对照组，而PDW、MPV和P-LCR均显著高于正常对照组，SSc患者治疗后PDW、MPV和P-LCR均较治疗前显著下降，证实了SSc的患者发病过程中存在血瘀。也有学者在临床检测患者血流动力学情况，得出系统性硬化症全血高切粘度增高,反映患者红细胞变形能力减弱,红细胞刚性能力增强。而全血低切粘度增高、血沉增快、红细胞聚集指数增高、全血低切还原粘度和全血低切相对粘度增高,都反映本病患者红细胞聚集性增强,其结果使血流速度缓慢,循环瘀滞。说明本病患者血液呈高粘滞状态,多合并有高粘滞血症。由于本病多有血管异常,导致血液缓慢,微循环障碍,毛细血管减少,毛细血管袢变形扩张,血流瘀滞,血管(小动脉)挛缩及内膜增生导致管腔狭窄以至完全闭塞(增生性血管炎)。故造成系统性硬化症患者血流量不足,引起皮肤和各系统缺血、缺氧、影响组织间血液灌注不足及组织间氧的供应不足,致使脏器及肢体末稍微循环障碍。参考文献：[1]周爱红.一氧化氮、血管内皮素-1、vWF与系统性红斑狼疮及系统性硬化并发的雷诺现象相关性研究[D].青岛大学,.[2]崔晓阳,冯春颜,朱彩云,等.D-二聚体水平测定对结缔组织病相关肺动脉高压的诊断意义[J].医学研究杂志,,44():-.[3]何钠,林有坤,刘京平.系统性硬化病与组织纤维化[J].临床皮肤科杂志,,38(08):-.[4]陆群,殷继华,赵延荣.系统性硬化病患者血小板参数分析[J].标记免疫分析与临床,,26(04):-+.[5]万学峰,沈大为.内皮素与系统性硬化病[J].食品与药品,(11):17-19.[6]陈冬冬,屠文震.系统性硬化病的血管病变[J].临床皮肤科杂志,(01):52-53.[7]徐丽萍,李雪梅,魏茂元.系统性硬化症与血液流变学关系的探讨[J].中国血液流变学杂志,(01):91-92.[8]周美菊,薛静.系统性硬化症相关雷诺现象的研究进展[A].贵州省中西医结合学会.年贵州省中医、中西医结合风湿病学术会议暨全国中西医结合诊治风湿病新进展学习班讲义、论文及新进展汇编[C].贵州省中西医结合学会:贵州省中西医结合学会,:5.7.气体交换功能发生减弱（气滞）肺部受累目前是SSc患者死亡的主要原因。多数患者肺部病变的两种病理过程分别为：纤维化肺泡炎导致限制性肺疾病和小到中等大小的肺部血管闭塞引起肺动脉高压，这些病理性变化都会导致患者出现不同程度的肺功能、肺顺应性降低，进而出现不同程度的缺氧症状。除此之外系统性硬化症是一种自身免疫性疾病，研究表明,炎症和缺氧相互依存,持续的炎症和免疫反应增加了氧的消耗,从而导致局部组织缺氧,其中缺氧诱导因1α（HIF-1α）已被证明在自身免疫性疾病中具有重要作用，HIF-1α是血管生成和免疫系统的调节因子,其介导的代谢转变和纤维化也在一些自身免疫性疾病中起关键作用，缺氧反应和缺氧诱导因子信号在调节免疫反应中也起着极为重要的作用,并证明HIF-1在缺氧诱导过程中是关键调节因子；研究人员在系统性硬化病的兔模型上进行了验证，最终实验结果证实了HIF-1α在系统性硬化症纤维化病变中起到非常重要的作用，HIF-1α可能通过促进微血管周细胞分化参与SSc的纤维化病变发病；也有学者利用正常人与系统性硬化病患者的细胞进行缺氧培养实验，结果证实低氧能显著促进系统性硬化病患者皮肤成纤维细胞生长，而且系统性硬化病患者的血氧分压降低现象，低氧会促进患者皮肤和内脏器官成纤维细胞的增殖，加重已有的皮肤硬化和内脏器官纤维化，使病情发生恶性循环。因此系统性硬化病的患者存在气滞。参考文献:[1]贺超.HIF-1α调控微血管周细胞分化在兔系统性硬化症中的作用[D].南昌大学,.[2]李倩雨.缺氧诱导因子-1α在系统性硬化相关肺动脉高压兔模型中的作用研究[D]..[3]李欣,李洁,哈小琴.低氧诱导因子-1α与自身免疫性疾病的相关研究[J].微生物学免疫学进展,,47(03)
6-91.[4]李明,屠文震.系统性硬化病患者缺氧与皮肤硬化关系的初探[A].中国中西医结合学会.全国中西医结合变态反应第二次学术会议暨中国中西医结合学会变态反应专业委员会成立大会论文汇编[C].中国中西医结合学会:中国中西医结合学会,:2.[5]辛崇美,李明.低氧对系统性硬化病患者皮肤成纤维细胞胶原蛋白合成的影响[J].中华皮肤科杂志,,40(06):-.[6]曹吉祥.系统性硬化症(硬皮病)病人的皮肤低氧[J].国外医学.皮肤病学分册,(02):.[7]李亚范,庞进*,吕妙,余敏英.高压氧综合治疗系统性硬化病的远期疗效观察[J].中国医药指南,,11(17):-.8.体液交换功能发生减弱（湿阻）目前越来越多的实验研究表明，水通道蛋白在自身免疫性疾病的发生、发展中具有一定的影响和作用，哺乳动物水通道中AQP0、AQP1、AQP2、AQP4、AQP5、AQP8呈现为选择性水通透，而AQP3、AQP7、AQP9、AQP10在通透水的同时也可通透尿素或甘油等小分子物质，目前国内外研究发现AQP3可能是参与系统性硬化病发病机制的重要分子，己有研究证实在人体皮肤中存在水通道蛋白3(AQP3)的表达,其中以真皮层表达最多,而真皮成纤维细胞被认为是硬皮病发病机制中的靶细胞，其有可能通过转运H2O2进入成纤维细胞内，使H2O2激活下游因子，导致成纤维细胞胶原合成增加，参与硬皮病发病；而且许多系统性硬化病的患者在发病过程中会出现肢体肿胀、水肿的表现，并且许多研究也证实该病发病过程有局部组织微循环的水肿情况，因此该病的发病机制存在有体液交换功能的障碍。参考文献:[1]岳燕林,刘剑平.水通道蛋白与自身免疫性疾病关系的研究进展[J].中华临床医师杂志(电子版),,06():-.[2]罗婧莹,赵敬*.水通道蛋白3在博莱霉素诱导的硬皮病小鼠真皮组织中的表达[J].中国临床新医学,,10(2):99-99.[3]陆晓凤.探讨硬皮病小鼠模型的构建及AQP3在鼠模型皮肤成纤维细胞的表达水平及意义[D].[4]李振国.肺虚、痰瘀阻络是系统性硬化病肺纤维化的基本病机[J].光明中医,(4):24-26.9.肠道交换功能发生减弱（肠滞）SSc消化系统并发症是仅次于皮肤纤维化的第二大并发症，发病率达90%，可累及口腔、食管、胃、小肠、结肠、直肠、肛门等整个消化系统，表现为吞咽困难、胃食管反流、腹痛、腹泻、营养不良、大便失禁等，严重影响患者生活质量及心理健康；目前研究提示，SSc患者可出现肠道菌群失调，表现为有益的共生菌属减少，而潜在的致病菌属增加，且SSc患者消化系统症状与某些特定的菌属相关，流行病学的调查结果证实，系统性硬化症病人的胃肠道不适症状几率、并发炎性肠病发生几率均明显高于正常人，普拉梭菌等具有保护性的有益菌在系统性硬化症及炎性肠病中明显减少，肠道菌群差异和宿主的基因型具有密切的关系，系统性硬化症与炎性肠病易感基因具有重叠部分。国外的研究证实，抗肿瘤坏死因子的生物抗体共同治疗后的有效性支持了系统性硬化症与炎性肠病部分重叠的假说，系统性硬化症病人的肠道结构功能与正常人相比存在异常，与肠道炎症相关的自身抗体及炎性细胞浸润均明显升高。饮食调整能够有助于恢复系统性硬化症患者的病情。系统性硬化症病人肠道菌群的多样性改变，肠道细菌种类较少的人群通常具有较高的脂肪水平，且易处于低度的炎症状态，系统性硬化症患者肠道内的梭状芽胞杆菌含量较高，健康人肠道的内双歧杆菌与乳酸杆菌的含量更高。动物实验证实，肠道菌群的代谢产物色氨酸、吲哚-3-甲醛都能够通过对Th2型细胞因子分泌及IgE产生抑制，进而缓解系统性硬化症小鼠模型的皮肤炎症，因此肠道菌群失调，肠道功能紊乱，肠道屏障受损参与了系统性硬化病的发病过程。参考文献：[1]张顺宵,陈月.肠道菌群与自身免疫疾病的关系简[J].上海中医药杂志,,v.51(S1):10-13.[2]赵玥,付锦.肠道菌群失调与多发性硬化[J].脑与神经疾病杂志,,28(03):-.[3]乌日力嘎,穆荣.系统性硬化症与肠道菌群的关系[J].协和医学杂志,,v.10(03):77-81.[4]鲍彩彩,原铂尧,孙梦娇,等.肠道菌群在多发性硬化发病机制中的研究进展[J].解放*医学杂志,,43(8):-.[5]赵俊,吴锐.肠道菌群与系统性硬化症相互作用研究进展[J]．《健康必读》,,():-第四部分系统医学对系统性硬化病坐标比例的分析经过上述对系统性硬化病行的系统医学分析，我们可以得出系统性硬化病的坐标关系：阳虚（线粒体功能障碍，趋化因子、炎症因子的刺激、表观遗传学的改变）+血瘀（微循环的血液障碍、血液流变学的改变）+气滞（微循环缺氧、缺氧诱导因子的活化）+湿阻（水通道蛋白家族参与调控）+肠滞（肠道菌群、肠道功能失调）。第五部分系统医学对于系统性硬化病的治疗原则根据系统医学对系统性硬化病的分析图谱，我们可以得出针对该病的治疗原则：1.增强人体功能发挥（温阳）；2.增强血液交换功能（活血）；3.增强气体交换功能（理气）；4.增强体液交换功能（祛湿）；5.增强肠道交换功能（通肠）；1.增强人体功能发挥（温阳）推荐的温阳补益类药物，包括*芪、羌活、防风、甘草、干姜、细辛、人参、桂枝、麻*、附子、柴胡、*参、白术、荆芥、肉桂、升麻、徐长卿等等。药理实验研究证明，大多数温阳类药物具有不仅有提高机体功能的作用，还具有抗炎等其他作用，如*芪具有抗菌、抗炎、抗抑郁、镇痛、抗癌、抗氧化、增强免疫力、促生长等药理作用；羌活具有消炎、镇痛、解热、抗心律失常、抗心肌缺血、抑菌、促进脑部血液循环、预防血栓形成、促进肠道蠕动及改善肠胃功能等多种药理作用；炙甘草具有调节免疫、抗炎、抗抑郁、抗癌、抗心衰、抗心律失常等药理作用。环磷酰胺、环孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。参考文献：[1]陶茂灿,贺倩倩,孙丹,邱础,许美雯,施晨璐,张云鹏,李园园,杨晓红,曹毅,宋欣伟.阳和汤加减方治疗脾肾阳虚型系统性硬化病临床疗效观察及机制探讨[J].浙江中医药大学学报,,40(06):-.[2]严艳玲.温阳活血通络法联合醋酸泼尼松治疗系统性硬化症的临床及实验研究[D].湖北民族学院,.[3]吕芹,韩立,丁生晨,郭克磊,臧文华,张鹏,卞华.温阳化浊通络方对系统性硬化病患者Th17细胞增殖的影响[J].中成药,,42(12):-.[4]杨婕.泼尼松联合环磷酰胺治疗系统性硬化病继发间质性肺疾病的疗效观察[J].中国医药指南,,18(07):-.2.增强血液交换功能（活血）推荐的活血化瘀类药物，包括川芎、鸡血藤、当归、桃仁、红花、丹参、王不留行、赤芍、葛根、白茅根、牡丹皮、徐长卿等等。中医经过多年的临床实践及药理研究发现活血化瘀类药有明显改善微循环作用，例如川芎具有扩张血管、解除血管痉挛、抗血小板聚集、改善脑部血液循环的作用；当归具有解痉镇痛、抗炎抗肿瘤抗氧化、神经保护、调节血脂、阻止血小板凝聚，延长血凝时间，预防血栓形成，降低血液黏滞性、抗氧化、消除自由基的作用；鸡血藤是一种活血、补血、通络的传统中药，现代药理研究证明其具有抗肿瘤抗病*抗炎抗氧化抗血栓、促进造血、降血脂、肝损伤的保护、镇静、催眠等作用。针对该病所致的血管病变可予二氢吡啶类钙离子拮抗剂或血浆置换术等。参考文献:[1]高戈,王欣,田静,杜金峰,谢希,高洁生.注射用丹参治疗局限型系统性硬化病的临床疗效及其作用机制[J].中国新药与临床杂志,,31(02):-.[2]李明,王强,杨春欣,陈蕾,秦万章.丹参对系统性硬化病患者皮肤成纤维细胞增殖和胶原合成的影响[A].中国中西医结合学会.全国中西医结合变态反应第二次学术会议暨中国中西医结合学会变态反应专业委员会成立大会论文汇编[C].中国中西医结合学会:中国中西医结合学会,:5.[3]袁毅,左芳芳,陈恩生,曹艳艳,毕亚男.血液灌流治疗系统性硬化症的临床疗效观察[J].岭南急诊医学杂志,,24(01):60-62.[4]朴勇洙,张岩,齐明明.当归四逆汤治疗系统性硬化症的疗效及对生存质量的影响[J].现代中西医结合杂志,,25(27):-.[5]潘厚儒.活血除痹汤干预硬皮病硬化期模型小鼠皮损的作用研究[D].北京中医药大学,.[6]曾鸣,许贤荣,俞香宝,朱亚梅,葛益飞,孙彬,毛慧娟,邢昌赢.双重血浆置换治疗系统性硬化症疗效分析[J].南京医科大学学报(自然科学版),,34(12):-.3.增强气体交换功能（理气）推荐的行气类药物，例如柴胡、陈皮、枳壳、藿香、紫菀、款冬花、厚朴、枳实、桔梗、青皮、木香、苏叶、苏子、香附、郁金、草果、豆蔻、槟榔、砂仁、莱菔子、香橼、佛手、薄荷、荔枝核、玫瑰花等等；陈皮具有燥湿化痰、理气健脾的功效，是临床常用于调理中枢气机和治疗咳嗽痰多的药食同源的药物。柴胡功效为疏散退热，疏肝解郁，升举阳气；主治肝郁气滞证，气虚下陷、脏器脱垂证等。针对系统性硬化病现代医学使用的理气方案为高压氧疗法。参考文献：[1]郭梅芳,王丁丁.高压氧治疗硬皮病七例[J].中华风湿病学杂志,,7(5):-.[2]李亚范,庞进*,吕妙,余敏英.高压氧综合治疗系统性硬化病的远期疗效观察[J].中国医药指南,,11(17):-.[3]*剑平,陈春霞,樊秋萍,宋献丽.高压氧综合治疗系统性硬化病的疗效观察及护理体会[J].中国临床新医学,,8(07):-.[4]王培歌,周全.“肺主皮毛”理论在硬皮病中的应用[J].中医药临床杂志,,29(09):-1.4.增强体液交换功能（祛湿）推荐的祛痰或祛湿类药物，包括半夏、茯苓、苍术、泽泻、薏苡仁、葶苈子、佩兰、桑白皮、大腹皮等；茯苓以安神定志和利水通淋为重，兼顾止渴、化痰、开胃、止呕和益气之用。针对系统性硬化病现代医学暂无相关祛湿类药物推荐。参考文献：[1]魏璐.苓桂育肺汤联合免疫抑制剂治疗系统性硬化病继发间质性肺病临床研究[D].湖北中医药大学,.[2]吕芹,韩立,丁生晨,郭克磊,臧文华,张鹏,卞华.温阳化浊通络方对系统性硬化病患者Th17细胞增殖的影响[J].中成药,,42(12):-.5.增强肠道交换功能（通肠）推荐药物有：番泻叶、芦荟、大*、芒硝、番泻叶、芦荟、火麻仁等。现代动物药理实验表明，肠道菌群紊乱大鼠在给予适当剂量的大*后，加快游离菌群的排出，抑制细菌移位，进而调整生理性细菌、条件致病菌、病原菌等菌群数量，改善肠道菌群紊乱。针对系统性硬化病出现肠道不适如便秘等可以予开塞露、乳果糖、H2受体抑制剂、PPI等润肠通便，保护肠粘膜对症治疗；如果菌群失调可予益生菌调节肠道菌群。参考文献：[1]肖佐环,王莺,*日荷,等.芦荟大*素对硬皮病成纤维细胞增殖的影响[J].中国实用医药,(24):42-43.[2]瞿慧琴,张柏岳,段智璇,田维毅.口服大*与肠道菌群的相互影响[J].亚太传统医药,,13(13):39-40.[3]张孟之,陈雨佳,王宗陵,任慧敏,高洁,柴艺汇,李文,朱星,秦忠,管连城,陈云志.基于对肠道菌群调节探讨大*醒脑开窍机制[J].辽宁中医杂志,,46(06):-1.第六部分系统医学对系统性硬化病的治疗1.系统医学治疗系统性硬化病的图谱系统医学对系统性硬化病的坐标分析如下：依据系统医学对系统性硬化病的分析得到的治疗图谱如下：2.传统医学治疗系统性硬化病的拆方分析1、当归四逆汤：桂枝45g、细辛45g、炙甘草30g、大枣二十五枚、芍药45g、当归45g、通草30g----桂枝45g、细辛45g、炙甘草30g、大枣二十五枚芍药45g、当归45g-通草30g-参考文献：朴勇洙,于洋洋.当归四逆汤对系统性硬化病患者抗核抗体及抗Scl-70抗体影响的研究[J].中医药导报,,23(13):93-95.结论：对SSc患者ANA及抗Scl-70抗体治疗效果而言，当归四逆汤对SSc的治疗作用比D-青霉胺更具优势，二者结合使用效果更佳。2、桃红四物汤：白芍9g、川当归9g、熟地*9g、川芎9g、桃仁9g，红花6g--白芍9g、熟地*9g--川当归9g、川芎9g、桃仁9g，红花6g---参考文献：童丹丹.艾儒棣教授运用桃红四物汤治疗皮肤病的经验[J].福建中医药,,36(6):11-12.3.现代医学治疗系统性硬化病的拆方分析吗替麦考酚酯：1g/片poBid/Tid+硝苯地平片：10mg/片poTid+阿托伐他汀钙片：10mgpoQd----吗替麦考酚酯、阿托伐他汀钙片硝苯地平片---参考文献：李雯雯,李小玲,赵荫环.系统性硬化症中西医发病机制及治疗进展[J].现代中西医结合杂志,,29(19):-.4.系统医学治疗系统性硬化病方案防风35g、肉桂14g、羌活28g、细辛7g川芎28g、莪术28g桔梗38g、厚朴28g苍术57g制大*7g第七部分结语SSc发病机制复杂，缺乏明确有效的药物治疗。目前临床治疗以改善病情为主，以增加存活率、减少致残率和并发症为目标。常用的药物有非甾体抗炎药、肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂、抗纤维化药物等。在重度及快速进展的SSc患者中，由于肺、心脏及肾脏等重要器官的系统受累及治疗药物的有限性，5年死亡率可高达30%~50%。在此类病情严重的患者中，造血干细胞移植（HSCT）治疗作为一种新的可供选择的治疗方法在近年来受到了更多
